圣诺制药以siRNA偶联化药向实体瘤发起挑战

Sirnaomics医麦客新闻 - eMedClub News1732020-08-30

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Sirnaomics
公司(圣诺制药)宣布一项临床前研究,数据显示,使用新型的siRNA与吉西他滨的偶联物,对多种实体瘤有治疗作用,是一种潜在的治疗实体瘤的方式


相关研究结果以“A novel siRNA–gemcitabine construct as a potential therapeutic for treatment of pancreatic cancer”为题发表在Nucleic Acid Research上。


siRNA是小干扰RNA寡核苷酸,可诱导特定基因的沉默。吉西他滨是一种基于核苷酸的小分子化学药物,已用于治疗胰腺癌、膀胱癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胆管癌等癌症。


吉西他滨在DNA复制过程中取代了核酸胞嘧啶核苷,并可以抑制肿瘤的生长,是目前治疗胰腺癌的“黄金标准”疗法,但吉西他滨在IV期胰腺癌患者中的疗效微乎其微。


靶向治疗正在积极的寻求增强吉西他滨杀死肿瘤细胞的功效,从而减少治疗所需的药物剂量。本研究描述了将吉西他滨片段直接连接到siRNA的能力,并研究了与在siRNA序列的各个位置插入吉西他滨相关的功效的提高。


Sirnaomics认为,通过针对增强吉西他滨(CHK1或RAD17)活性的靶标修饰siRNA,在将siRNA转染到胰腺肿瘤细胞后,在降低细胞存活率方面显示了协同作用。这种协同作用可以杀死胰腺肿瘤细胞,并且吉西他滨的使用剂量比单独使用吉西他滨低5-100倍。


在最佳构建体中,吉西他滨附着在siRNA的有义链上。当作用于肿瘤细胞时,反义链与有义链分离,因为它与RISC复合体结合。反义链诱导靶基因沉默,而有义链在细胞质中降解,释放吉西他滨片段吗,通过降低基因表达来增强活性。这种siRNA-化学寡核苷酸(SICON)结构为推进RNAi癌症治疗提供了一种新型的治疗策略。


Sirnaomics首席科学官兼资深作者David Evans博士表示:“ Sirnaomics可以使用我们专有的多肽纳米颗粒制剂(PNP)将SICON构建体递送到肿瘤细胞和肿瘤微环境中。SICON构建体是一种提供双重作用机制的单一药物,与使用2种单独的药物相比,更易于监管批准;该构建体还将减少游离吉西他滨输注至患者体内的剂量。沉默与吉西他滨耐药性和致瘤性有关的基因靶标,可以进一步增强我们RNAi癌症候选药物的效力。”


Sirnaomics公司总裁兼首席执行官Patrick Lu博士补充说:“本研究说明了公司在增强RNAi癌症治疗平台方面的努力,此外,我们还在推进递送技术、大规模CMC工艺和治疗各种癌症的临床研究。随着我们递送技术的进步,加上这种独特的SICON药物模式,我们希望能够扩大RNAi治疗癌症的潜力。”


关于Sirnaomics


Sirnaomics公司是一家国际领先的生物制药集团公司,专门致力于研究和开发核酸干扰创新药物。公司是一家注册于美国特拉华州的企业,总部位于马里兰州盖瑟斯堡,并在中国苏州设有研发中心和在广州设有中试生产基地等分公司。



该集团公司的宗旨是通过核酸干扰技术开发新颖的治疗药物,以减轻病患的痛苦难并在未满足临床需求的领域不断提高治疗水平。公司目前的重点治疗领域包括肿瘤和纤维化疾病以及呼吸道病毒感染。


▲ 研发管线(图片来源:公司官网)


其中,STP705在今年2月被FDA授予治疗肝细胞癌(HCC)孤儿药称号,此前,该产品相继被授予治疗原发性硬化性胆管炎和胆管癌孤儿药称号。


该公司累计完成了四轮融资,以开发用于治疗癌症和纤维化疾病的RNAi治疗药物。


  • 2008年3月由苏州的元禾控股投资的A轮融资;

  • 2015年7月完成的由香港旋石资本领投的1000万美元的B轮融资;

  • 2018年6月和2019年4月完成的4800万美元的C轮融资,分别由广州的越秀产业基金领投和香港的华润正大生命科学基金领投。


2020年6月11日Sirnaomics宣布成立一家独立的生物制药公司RNAimmune,新公司基于信使RNA(mRNA)通过独家授权的多肽脂质纳米颗粒(PLNP)输送技术和Sirnaomics的大规模GMP制造知识,以及专有的用于表位预测和验证的人工智能算法(ALEPVA),进行治疗药和疫苗开发。


2020年8月24日RNAimmune宣布完成由多家风投资本组合提供的235万美元天使轮融资。该公司将把本轮融资所得运用于推进其新冠疫苗(RV1730)创制和基于肿瘤新生抗原的癌症疫苗项目。


R
NAi疗法


RNA干扰(RNAi)是一种生物学过程,其中小干扰RNA(siRNA)通过降解靶mRNA分子来沉默基因表达。2006年诺贝尔生理学或医学奖颁给了Andrew Fire和Craig Mello,以表彰他们在1998年发表了蠕虫中的RNAi。

自发现以来,有证据表明RNAi有望成为一种新的治疗方式。二十年后,这一承诺得以实现——第一款RNAi药物Onpattro于2018年获得FDA批准。

Sirnaomics技术的核心是使用RNA干扰(RNAi)和独特的多肽纳米颗粒(PNP)进行传递。Sirnaomics使用化学合成的RNAi触发器(短干扰RNA或siRNA)通过专有肽纳米颗粒(PNP)递送至体内靶细胞,开发出新型药物。


▲ 细胞内药物作用的机制

(图片来源:公司官网)


这种多肽纳米粒子为平台提供了许多优势:

  • 该肽由天然氨基酸组成,因此降解产生天然、无毒的产物。 

  • PNP由易于合成的分支组氨酸赖氨酸多肽(HKP)组成。这种PNP环绕siRNAs,用于在血液中保护它们免受周围环境的影响。一旦进入靶细胞,组氨酸基团发生质子化并允许有效负载释放到细胞质中,然后siRNA可以诱导基因沉默。 

  • 每个PNP可携带多个siRNA序列。多种siRNA的递送可以产生协同效应

  • 可以通过将HKP与待携带的siRNA混合来制造大小一致的纳米颗粒。

  • PNP的递送可以通过皮内注射(例如用于非黑素瘤皮肤癌(NMSC))或通过静脉内(IV)施用(例如用于治疗肝纤维化或癌症)。主要产品(STP705)可降低TGF-β1和Cox-2的表达,这些目标与炎症,纤维化和肿瘤适应症有关,因此可提供基础平台。


结语


目前,全球范围内仅有两款RNAi药物获得了上市批准,patisiran (Onpattro,Alnylam)和givosiran(Givlaari;Alnylam),都靶向肝脏的mRNA,分别用于治疗遗传性甲状腺素转运蛋白淀粉样变性(hATTR)和急性肝卟啉症(AHP)。Patisiran在2019年上市的第一年销售额已超过1.5亿美元,预计到2020年将翻一番。


而Sirnaomics的研究提供了RNAi的一种新型治疗策略,会否给实体瘤治疗带来新的变革呢,让我们拭目以待!


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参考资料:

1.https://www.biospace.com/employer/548066/sirnaomics/

2.https://sirnaomics.com/

3.https://academic.oup.com/narcancer/article/2/3/zcaa016/5891075?guestAccessKey=704b15ca-8359-44a6-a077-2cfb26138dde

4.医药合作投融资联盟:火热|美国圣诺药业拆分成立mRNA新药公司RNAimmune、达冕生物宣布完成235万美元天使轮融资,用于开发mRNA药物和疫苗